近日，由國家食品藥品監督管理總局高級研修學院和沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心共同主辦的“藥品上市許可持有人制度高級研討會”上，勃林格殷格翰生物藥業（中國）有限公司總經理羅家立稱：“藥品上市許可持有人制度有望入法，也就意味著MAH在全國推廣，合同生產的商業模式將在全國推開。”

據統計，從目前受理的藥品上市許可持有人注冊申請主體來看，藥品研發機構申報占比超過了50%，這個數據表明制度的實施有效地激發了研發人員的創新積極性，制度紅利初步顯現。

今年8月，國家總局在總結前期試點過程中發現問題的基礎上，再次發布《總局關于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關事項的通知》，進一步探索持有人的權利義務和法律責任、委托生產中的質量管理體系和生產銷售全鏈條的責任體系等十個方面的事宜，加快推進持有人制度試點工作。

制度設計是希望這些創新型藥企可以實現他們的發明價值，從而進一步鼓勵研發者進行更多的發明和創新。不過，作為申請MAH的創新型企業，不僅僅享受著紅利，也面臨著巨大的壓力。羅家立介紹：“作為創新型企業，作為藥品上市許可持有人，承擔著對藥品質量和安全的責任。理論上講，需要對合同生產企業進行監管。但是，這些企業有些只是10人或20人的小團隊，怎么監督合同生產企業的質量管理體系？”

合同生產仍待完善

據記者了解，合同生產在國外尤其是歐美已是一個非常成熟的商業模式。考慮到藥物生產的固定投資非常大，對于一個尚未上市的新產品而言，做這樣的投資有巨大的風險，也會給企業帶來負擔。

而對于一個已上市的產品而言，如果長期占用企業的產能，也會影響新產品的研發和上市。因此在歐美等國家，往往會采取騰籠換鳥的方式，當產品進入市場的平臺期，就可以采取合同生產的方式，自己的工廠則轉而開發新產品。

羅家立認為：“實際上，委托方和受托方共同關心的是在委托合同生產活動中，藥品的質量能否保障，MAH對藥品的有效性、可及性包括安全性是否有絕對的責任，因為這是藥品的固有風險部分。藥品生產質量包括其質量控制，以及生產成本與工藝，這些都是受托方的責任。到病人使用環節，還存在使用風險，如何把這三方面聯系起來，需要探索一個合適的解決方案。”

中國醫藥質量管理協會副會長孫生新認為：“在這種情況下，為了保證藥品安全，我們需要對MAH的資質進行一些認定，我們不得不考慮，MAH是真的要研發新藥，還是借此圈錢，不僅僅要對持有人本身，還有他們的團隊進行評估，來確認他們是否有能力履行相應的責任。另一方面，我們需要建立良好的商業保險制度，讓保險公司來制約MAH，以避免MAH無力賠償時，無法保護患者的利益。最后，在我國發展MAH過程中，應該發揮保險公司和第三方評估機構的作用，對MAH、受托的合同生產企業進行專業的評估，評估之后在監管部門進行備案，這樣就能抓住一些風險點。”

作為合同生產模式，從監管的角度講，未來在產品獲批，受到GMP監管主要是生產場地。因此，CMO企業對自己的要求會更高，因為CMO一定是需要多產品、多客戶模式來提高自身的利潤。

在這一監管背景下，一旦一個產品、工序變更發現警告或違規，整個工廠的資質就會受到質疑，企業就失去了生存的條件。在這種情況下，全球受托的企業沒有一個愿意與委托方共同造假，或者拿著委托方假的生產工藝在受托方生產。

羅家立從另一個角度分析指出：“不僅僅委托方要對受托方的資質進行審核，受托方自然也會對委托方的資質進行審核。一方面，我們需要從法規角度建立機制，另一方面，受托方也要對委托方進行嚴格的審查。”

CMO不存在“多小散亂”

在MAH實施以前，盡管受托人的主體都是生產企業，但在中國，為了獲得GMP證書，沒有完全不擁有藥品的生產企業。但在現行法規下，委托生產依然存在，出口藥品的合同生產一直大行其道。

正是由于國際市場的錘煉，使得這一領域涌現出很多有實力的企業，不會出現“多小散亂”格局。

國內制藥工業發展決定了目前比較成熟的CMO專注小分子化學藥，尤其是化學原料藥和中間體，已經上市的企業有合全、博騰、凱萊英、美諾華，主要是做出口業務，這也是因為歐美是上市持證人制度，原料藥采用DMF管理。

制劑CMO做得比較好的有杭州民生，該企業通過了美國FDA檢查，國內試點MAH制度后，上海公布的首批名單中就有研發企業安必生選擇杭州民生作為落地工廠申請MAH。杭州澳亞是專注于凍干產品的CMO，已經有很多國內企業委托其生產，也建立了凍干技術培訓中心，儼然成為凍干領域的領軍企業之一。

目前國內制劑工廠的CMO業務主要還是來自亞非拉地區的出口業務，是直接比拼價格的“白刃戰”。

很多藥廠愿意承接CMO業務，但一般都是在自身產品無法填滿空余產能的情況下的一種策略，并不是以CMO作為核心業務。

海門慧聚藥業有限公司總經理鄒平介紹了公司開展合同生產的進展，他表示：“從2003年開始到2016年，實際上我們跟國外的公司就開展了十幾個品種的合同生產。

隨著MAH制度的實施，在配套政策出臺以后，僅僅一年半的時間，我們已經和國內的新藥研發企業通過合同生產的方式，進行了十幾個產品的生產合作。已經有兩個品種進入臨床Ⅲ期，這一政策的實施，對CMO產業的發展確實帶來了巨大的推動作用。”

值得注意的是，MAH由于關注研發，他們提供的工藝路線不可能簡單復制，對醫藥CMO企業的生產工藝要求較高。如果醫藥CMO企業采取簡單復制、不對工藝優化作深入的研究，則會放大生產失敗的概率。

近年來，臨床新藥的委托方經常提供實驗室內克級產品的路線基礎，如果無深厚技術基礎的醫藥 CMO 企業進行全面細致的研究、開發和優化，其放大生產面臨失敗幾乎是必然的。

因此，醫藥 CMO 企業不能僅僅做加工廠，還必須進行一系列的技術研發、工藝優化、破壞性實驗、參數調整等確保生產順利進行。

從國際經驗看，不同醫藥 CMO 企業通過搭建技術平臺開發出的新技術和新工藝是其主要的營銷手段，某一項技術可以在多種藥物原料藥的生產中得到產業化運用，醫藥 CMO 企業尋求的是能與這項技術相契合的藥物，獲得制藥公司的訂單。通過銷售技術得到后續訂單的核心競爭力并不受任何限制。

作為全球最大的生物制藥合同生產商之一，勃林格殷格翰為全球前20強制藥企業做合同生產，目前在全球生產市場銷售的47個產品重組蛋白產品，27個是由勃林格殷格翰生產。

羅家立強調：“目前，合同生產本身的性質是多產品、多客戶、多監管體系的融合體，對CMO企業來說，他們需要面臨很多的變量，畢竟每個客戶的情況都不同。作為合同生產企業，需要完全滿足委托方的要求。在這種情況下，合同生產企業不能固守一成不變和固定死板的監管體系，必須有承擔多產品、多客戶、多監管職能的體系。”