化學藥品注冊分類改革從2015年11月發布征求意見稿（2016年3月發布正式稿）以來，新3類（境內申請人仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品）就備受關注。那么這兩年半的時間里，新3類的申報情況到底如何？為什么注射劑申報熱度明顯高于口服藥？

直接申報生產更便捷？

以申報生產提出注冊申請≠不做臨床試驗

筆者統計發現，2016年化學藥新3類注冊申報共73個，2017年196個，2018年截至5月24日共28個。從2017年開始，除了2個受理號還是臨床申請，其余都是生產申請。這是因為2016年12月發布的《化學藥品注冊分類改革工作方案》政策解讀（二）中，確定新注冊分類3、4類以申報生產形式提出注冊申請。

以生產形式申報注冊申請，并不代表不需要做臨床試驗。根據2016年關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（2016年第80號），注冊分類3類的藥品申請人需要提交臨床研發計劃和具體的臨床試驗方案。臨床試驗方案要根據對臨床試驗文獻資料的評價情況：具有良好臨床數據基礎的，臨床試驗要求相應較少；臨床試驗數據基礎薄弱或缺乏的，就必須按照新藥技術要求，通過臨床試驗和/或非臨床試驗研究藥物的有效性和安全性等。

申報熱度口服藥<注射劑

新3類口服藥要先做BE，而政策優待有限

自原料藥采取關聯審評制度后，2018年的新3類申報也不含原料藥了。排除原料藥的數據，2016年新3類注冊申報共41個，2017年有100個，2018年截至5月24日共28個，共計169個。

對這169個受理號進行分析可以發現，注射劑仍然占大頭，共86個受理號數。這是因為注冊分類新3類的口服固體制劑提交臨床試驗申請時，還需要在臨床試驗報告中提交研究藥物的生物等效性備案資料，以及已經完成的生物等效性研究報告。早在2015年12月1日，我國就開始執行化學藥生物等效性試驗實行備案管理，所以實際在啟動的新3類項目還需要參考BE備案的數據。

化學藥新3類口服固體制劑需要先完成生物等效性試驗，再根據臨床試驗文獻資料審批臨床試驗方案，投資較大，而對應的政策優待卻有限。

例如藥品試驗數據保護期，按2018年4月發布的《藥品試驗數據保護實施辦法（暫行）》（征求意見稿），仿制藥有可能獲得保護期限的類別為罕見病治療藥品、兒童專用藥和專利挑戰成功的藥品，其中罕見病治療藥品和兒童專用藥自該適應癥首次在中國獲批之日起給予6年數據保護期，但專利挑戰成功的藥品暫無明確的保護期限。值得注意的是，新3類仿制藥對應的原研藥相關專利未必會進入中國，如果該專利未獲得中國授權，也就無從談起專利挑戰成功，就更說不上保護期限了。

綜上所述，國內企業新3類的研發會傾向于注射劑，或者有罕見病適應癥但有望超適應癥使用的個別產品。

罕見病新3類機會

第一批罕見病目錄僅兩成藥品啟動臨床

2018年5月23日，國家藥品監督管理局、國家衛生健康委員會關于優化藥品注冊審評審批有關事宜的公告（2018年第23號）提到，“對于境外已上市的防治嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品，進口藥品注冊申請人經研究認為不存在人種差異的，可以提交境外取得的臨床試驗數據直接申報藥品上市注冊申請。對于本公告發布前已受理并提出減免臨床試驗的上述進口藥品臨床試驗申請，符合《藥品注冊管理辦法》及相關文件要求的，可以直接批準進口”。這意味著罕見病仿制藥也有機會有條件上市進入中國。

回顧以罕見病申請優先審評的名單可發現，目前仿制藥只有麗珠集團麗珠制藥廠的注射用丹曲林鈉，其余都是原研新藥。兒童用藥對應的仿制藥申請優先審評的廠家數相對多，包括長春海悅藥業股份有限公司的孟魯司特鈉顆粒、四川大冢制藥有限公司的阿立哌唑口服溶液、西安力邦制藥有限公司的注射用美法侖。

2018年5月22日，《第一批罕見病目錄》已經發布，共計收錄121個病種，此目錄由國家衛生健康委員會、科學技術部、工業和信息化部、國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局等5部門聯合發布。目前國內藥物治療較為活躍的適應癥為血友病、特發性肺動脈高壓、特發性肺纖維化、多發性硬化、視神經脊髓炎等。《第一批罕見病目錄》中的疾病已啟動臨床的藥品見表2，其涉及23種罕見病，其余98種罕見病暫無啟動臨床的藥品（占比超過八成）。

小結<<<

化學藥新3類口服藥遇冷的主要原因是相關配套支持不夠。國產化學藥新3類獲批后，該產品的其它新3類注冊申請就有望“傍大款”不做驗證性臨床等待獲批。因此，除了銷售能力較強的企業愿意做“領頭羊”之外，大多數企業會選擇做完BE，等原研或第一家新3類企業上市。相較于驗證性臨床的成本，第一家獲批的新3類仿制藥的長期回報率太低，國內企業項目投入意愿不高。